پایان نامه بررسی اثر گیرنده CB2 سیستم کانابینوئیدی در ناحیهCA1 هیپوکامپ بر فراموشی ناشی از D-AP5 در موش صحرایی نر نژاد ویستار

word
87
3 MB
32050
1394
کارشناسی ارشد
قیمت: ۸,۷۰۰ تومان
دانلود فایل
  • خلاصه
  • فهرست و منابع
  • خلاصه پایان نامه بررسی اثر گیرنده CB2 سیستم کانابینوئیدی در ناحیهCA1 هیپوکامپ بر فراموشی ناشی از D-AP5 در موش صحرایی نر نژاد ویستار

    پایان نامه:

    جهت دریافت درجه دکتری داروسازی

     

    خلاصه فارسی

    یادگیری و حافظه از جمله مکانیسم های پیچیده مغزی هستند که مسیر های نورونی مختلفی در ایجاد و تثبیت آنها نقش دارد. بر اساس پژوهش های انجام شده سیستم وابسته به گلوتامات در ناحیه ی هیپوکامپ مغز در ایجاد حافظه موثر بوده و همچنین سیستم کانابینوییدی در این ناحیه در مسیر های مرتبط با حافظه دخیل هستند. در این پژوهش ما به بررسی اثر سیستم کانابینوییدی از طریق گیرنده CB2 بر روی حافظه تخریب شده ناشی از آنتاگونیست گیرنده NMDA (D-AP5  ) درناحیه CA1 هیپوکامپ موش صحرایی نر نژاد ویستار می پردازیم. برای بررسی حافظه موش ها از روش بررسی اجتنابی مهاری (غیر فعال) با مدل      step-throug استفاده شده و حافظه موش ها 24 ساعت پس از آموزش مورد بررسی قرار گرفته است.نتایج حاصل از این پژوهش نشان میدهد که  تزریق درون مغزی(ICV,Intra-CA1) D-AP5  (µg/rat 0.5 & 0.75) موجب تخریب حافظه شده و همچنین تزریق درون مغزی آنتاگونیست اختصاصی گیرنده CB2 (AM630) به صورت وابسته به دوز(ng/rat 100)موجب ایجاد فراموشی میگردد. در صورتی که تزریق درون مغزی GP1a 50,75,100 & 125 ng/rat))- آگونیست اختصاصیCB2    - تغییر معنا داری درتثیبت حافظه ایجاد نکرده است. تزریق دوز(50ng/rat) AM630  و همچنین دوز غیر موثر GP1a ( (50ng/rat پنج دقیقه پیش از دوزهای موثر D-AP5 ( (0.75 and 0.50µg/rat توانستند اثر تخریب حافظه D-AP5  را بلوکه کند.با این وجود تزریق دوز  غیر موثر 50ng/µL ) AM630) وهمچنین دوز غیر موثر GP1a( (50ng/rat  پنج دقیق پیش ازD-AP5 (µg/rat  0.25 ) تغییر معنا داری در حافظه موش ها ایجاد نکرد.

    نتایج حاصل از این پژوهش  نشان داد که هم آگونیست و هم آنتاگونیست گیرندهCB2 قادر به اصلاح فراموشی ناشی از D-AP5 هستند و این مسئله شاید نشان دهنده اثر تعدیل کنندگی گیرنده CB2 باشد.همچنین می توان بیان داشد که احتمالا بین سیستم کانابینوئیدی و سیستم گلوتاماتی در ناحیه CA1 تداخل وجود دارد.

     

    1-1.ضرورت و اهمیت موضوع

    صد سال پس از توصیف بیماری آلزایمربرای اولین بار ، این بیماری هنوز به عنوان یکی از مهمترین و ناتوان کننده ترین مشکلات سلامتی جوامع شناخته می شود . بیماری آلزایمر از جمله مهم ترین علل فراموشی است در حالی که بیماری های دیگری مثل  مشکلات عروقی  مغزی،فرموشی Lewy bodyو فراموشی Frontotemporal و همچنین بیماری هایی مثل هانتینگتون ، پارکینسون و آسیب های ناشی از ضربات به مغز نیزمیتوانند از عوامل فراموشی باشند. بررسی های انجام شده در سال 2005 نشان می دهد که3/24 میلیون نفر در جهان دچار فراموشی هستند.که به این رقم هر سال 6/4 میلیون مورد اضافه می شود(یک مورد جدید در هر 7 ثانیه). هر بیست سال این تعداد دو برابر می شود تا در سال 2040 به مقدار 1/81 میلیون می رسد 

    با توجه به آمار رو به رشد فراموشی و بیماری های مرتبط با آن ،تلاش در جهت شناسایی مکانیسم ها و مسیر های مرتبط با تشکیل حافظه و ایجاد فراموشی می تواند در مسیر یافتن درمان وهمچنین پیشگیری از این بیماری ها راه گشا باشد.

    1-2-بیان مسئله

    گلوتامات مهمترین انتقال دهنده عصبی تحریکی و همچنین فراوان ترین آمینو اسید در رژیم غذایی می باش[6].گیرنده های NMDA  از یک کمپلکس چهار قسمتی تشکیل شده که دارای ساختار های همولوگ متعدد است. این گیرنده در فرم های متعددی از حافظه و یادگیری تاثیر مهمی دارد[7]. به نظر میرسد که انعطاف پذیری نورونی در ناحیهCA1 عمدتا مربوط به گیرنده NMDA است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ارتباط انعطاف پذیری نورونی با حافظه و یادگیری یکی از یافته های بزرگ نوروشیمیایی است و اساس حافظه و یادگیری شناخته میشود.(Hebbian theory)

    سیناپس های وابسته به NMDA  نقش حیاتی را در القای   Long term potentiation(LTP) (تغییر سیناپسی که می تواند موجب ایجاد نوعی از حافظه بلند مدت شود)دارد[9] ماده D-AP5 یک آنتاگونیست گیرندهNMDA است که برای ایجاد فراموشی و بررسی سیستم های وابسته به گلوتامات استفاده می شود[10].

    گیرنده های کانابینوئیدی به دو صورت CB1وCB2 در بدن وجود دارند که هدف اصلی مشتقات کانابیس(که سر دسته آنها تترا هیدرو کانابینون می باشد)هستن [11] . پژوهش های پیشین تایید می کردند که گیرنده CB1   در مغز و گیرنده های CB2در سلول های محیطی و ایمنی و خونی بیان می شوند. در صورتی که مطالعات اخیر حاکی از بیان گیرنده CB2  هر چند به مقدار کمتر از CB1  در مغز است[12]. مطالعات نشان می دهند که گیرنده CB2  از طریق مهار تولید بتا آمیلوئید از پیشروی بیماری آلزایمر جلوگیری می کند.همچنین در بررسی دیگری مشخص شده که تحریک گیرنده CB1  در ناحیه CA1 هیپوکامپ موجب مهار گلوتامات می گردد[13،14]. از آنجا که بسیاری از عملکرد های گیرنده های CB1 و CB2  مشترک هستند .در این مطالعه ما با استفاده از آنتاگونیست گلوتامات (D-AP5)و فراموشی ناشی از آن اثر سیستم کانابینوئیدی را بررسی می کنیم.

    1-3- اهداف مطالعه

    1-3-1-هدف اصلی

    بررسی اثر سیستم کانابینوئیدی برروی  نورون های وابسته به گلوتامات از طریق اثر گیرنده CB2 بر فراموشی ناشی از آنتاگونیست گیرنده کانابینوئید(D-AP5)

    1-3-2-اهداف فرعی

    بررسی اثر سیستم گلوتامات بر روی شکل گیری حافظه

    بررسی سیستم کانابینوئیدی بر حافظه در ناحیه CA1

    بررسی اثر سیستم کانابینوئیدی بر روی سیستم وابسته به گلوتامات 

     

     

     

    فصل دوم :
    بررسی متون و مطالعات دیگران در این زمینه

     

     

     

     

     

     

     

     

     
     

     

     

     

    2-1-1-یادگیری و حافظه

    یکی از مهمترین ویژگی های مغز توانایی ذخیره تجارب گذشته و در نتیجه سازگاری بهتر با وقایع آینده است. به عبارت دیگر یادگیری فرایندی است که طی آن اطلاعات جدید به دست می آید در صورتی که حافظه توانایی ذخیره و بازیابی اطلاعات یادگرفته شده، تعریف می گردد. یادگیری فرایندی است که به وسیله آن اندام ها توانایی سازگاری با محیط متغیر غیرقابل پیش بینی را پیدا می کنند و طی این فرایند تغییرات نسبتا دائمی در رفتار، در نتیجه یک تجربه ایجاد می شود[2].

    بسیاری از رفتار های مهم، یاد گرفته می شوند. یادگیری مهارت ها به ما کمک می کند که با محیط خود سازگار شویم و از سوی دیگر یادگیری زبان به ما کمک می کند که تجربیات یاد گرفته شده را به نسل های بعد منتقل کنیم [15]. یادگیری تجربه، که وقایع گذشته را در لحظات حساس تقویت می کند، احتمالا یکی از مهمترین استراتژی های سازگاری و بقا در همه گونه هاست[16] .

    حافظه یکی از فرآیند های بنیادی موجودات است [1]. در دیکشنری وبستر، حافظه به عنوان آنچه یاد گرفته می شود و از طریق مکانیسم های ناخودآگاه، به یاد آورده می شود تعریف می گردد .

    حافظه به واسطه تغییرات شیمیایی در سطح نورون ذخیره می شود[1،17]. به نظر می رسد فرایند حافظه با انعطاف پذیری نورون در ارتباط باشد در واقع ارتباط انعطاف پذیری نورون و حافظه از یافته های بزرگ نوروشیمیایی است که اساس حافظه و یادگیری شناخته می شود (Hebbian theory).

    حافظه توسط تغییر در رفتار حیوان، مدتی پس از یادگیری سنجیده می شود[18،19]. حافظه فرآیند واحدی نیست، بلکه مجموعه ای از فرآیند های متمایز از جمله فراگیری، تقویت و باز خوانی را شامل می شود[16،18]. به عبارت دیگر حافظه ثبت نسبتا دائمی از تجربه است که یادگیری را نیز شامل می شود[1].

    چندین سیستم حافظه با عملکرد های مختلف وجود دارد[1].

     

     

     

    خلاصه انگلیسی

     

    Different neuronal pathways are involved in formation and consolidation of memory as a complex brain mechanism. Based on researches, glutamatergic and cannabinoidergic systems have critical roles in memory consolidation. In this study we investigated the effect of cannabinoid CB2 receptor agents in CA1 hippocampus region on impaired memory induced by NMDA receptor antagonist (D-AP5). Step-through model for passive avoidance memory has been used for evaluated of memory consolidation. Rat memory was tested 24 hours after training. The data showed that intra-CA1 injection of DAP5 (0.50 and 0.75 µg/rat) and AM630 (cannabinoid CB2 receptor antagonist; 100 ng/rat) induced memory consolidation deficit, while GP1a (cannabinoid CB2 receptor agonist; 50, 75, 100 and 125 ng/rat) did not alter memory consolidation phenomenon. Moreover, the subthreshold dose of AM630 (50 ng/rat) and GP1a (50 ng/rat) 5 min before effective dose of DAP5 (0.50 and 0.75 µg/rat) significantly restored amnesia induced by D-AP5, while did not alter the response induced by subthreshold dose of DAP5 (0.25µg/rat). Our results confirm that both agonist and antagonist can restore D-AP5-induced amnesia, so it may demonstrate cannabinoid CB2 receptor has modulatory effect on D-AP5-induced responses, and probably there is some kind of interaction between CA1 NMDA and cannabinoid CB2 receptors

  • فهرست و منابع پایان نامه بررسی اثر گیرنده CB2 سیستم کانابینوئیدی در ناحیهCA1 هیپوکامپ بر فراموشی ناشی از D-AP5 در موش صحرایی نر نژاد ویستار

    فهرست:

    خلاصه  فارسی....................................................................................................................................1  

    فصل اول :  کلیات  

    1-1.ضرورت و اهمیت موضوع............................................................................................................................................3

    1-2-بیان مسئله....................................................................................................................................................................3

    1-3- اهداف مطالعه............................................................................................................................................................. 4

    1-3-1-هدف اصلی.............................................................................................................................................................. 4

    1-3-2-اهداف فرعی.............................................................................................................................................................4

    فصل دوم :  بررسی متون و مطالعات دیگران در این زمینه 

    2-1-1-یادگیری و حافظه....................................................................................................................................................6

    2-1-2  انواع حافظه از نقطه نظر فیزیولوژیک............................................................................................................... 7

    2-1-2-1   حافظه آشکار یا صریح.................................................................................................................................. 7

    2-1-2-2  حافظه غیرآشکار یا مفهومی......................................................................................................................... 8

    2-1-2-3  مراحل شکل گیری حافظه آشکار............................................................................................................... 8

    2-1-3- تقسیم بندی حافظه بر اساس زمان................................................................................................9

    2-1-4- نواحی مختلف مغزی درگیر در انواع حافظه............................................................................................... 11

    2-1-5- تشکیلات هیپوکامپ....................................................................................................................................... 12

    2-1-6- تقویت طولانی مدت (LTP).......................................................................................................................... 13

    2-1-6-1- مکانسیم های مولکولی شکل پذیری سیناپسی......................................................................................14

    2-1-7- یادگیری وابسته به وضعیت..............................................................................................................................17

    2-1-8- مطالعات روش های رفتاری حافظه در حیوانات:........................................................................................ 17

    2-1-9-1- یادگیری احترازی غیرفعال........................................................................................................................ 18

    2-1-9-2- استفاده از تزریق در یادگیری احترازی غیرفعال................................................................................... 19

    2-2- سیستم کانابینوئیدی............................................................................................................................................. 19

    2-2-1- کانابینوئید ها و اهمیت آنها............................................................................................................................ 19

    2-2-2- گیرنده های کانابینوئیدی.................................................................................................................................20

    2-2-2-1- جایگاه گیرنده CB1 در CNS.................................................................................................................. 20

    2-2-2-3- محل قرارگیری گیرنده CB2................................................................................................................... 21

    2-2-2-4  محل قرارگیری CB2 در CNS................................................................................................................ 21

    2-2-2-5- پیک های ثانویه گیرنده های کانابینوئیدی................................................................................21

    2-2-2-6-آگونیست های گیرنده کانابینوئید................................................................................................. 22

    2-2-2-7-انواع اندو کانابینوئید ها................................................................................................................... 23

    1-2-2-8- لیگاندهای آندوژن گیرنده های کانابینوئیدی............................................................................ 23

    2-2-3- عملکرد اندوکانابینوئید ها به صورت برگشتی................................................................................. 24

    2-3- سیستم گلوتاماترژیک و اهمیت ویژه رسپتورهای NMDA....................................................................... 25

    2-3-1- L- گلوتامات...................................................................................................................................................... 25

    2-3-2- نقش های فیزیولوژیک...................................................................................................................................... 25

    2-3-3- ذخایر CNS..................................................................................................................................................... 26

    2-3-4- نحوه آزادسازی متابولیسم و ترانسپورتر اختصاصی.................................................................................... 27

    2-3-5- انواع گیرنده ها................................................................................................................................................... 28

    .2-3-6- سایت ها و عوامل تنظیم کننده.................................................................................................................... 31

    2-3-7- آگونیست و آنتاگونیست های اختصاصی..................................................................................................... 33

    فصل سوم :  مواد و روش ها

    3-1-نوع مطالعه و جمعیت مورد مطالعه...................................................................................................................... 36

    3-2- مکان انجام آزمایش............................................................................................................................................... 36

    3-2-1-حیوان خانه (animal house)........................................................................................................................ 36

    3-2-2-اتاق جراحی(Surgery room)....................................................................................................................... 36

    3-2-3- اتاق تست رفتاری.............................................................................................................................................. 37

    3-3- زمان انجام آزمایشات............................................................................................................................................ 37

    3-4-محدودیت ها............................................................................................................................................................. 37

    3-4- ملاحظات اخلاقی................................................................................................................................................... 37

    3-6-مواد و روش ها........................................................................................................................................................ 37

    3-6-1-وسایل و دستگاه های مورد نیاز...................................................................................................................... 37

    3-6-2-مواد و داروهای مورد استفاده........................................................................................................................... 38

    3-8- دستگاه بررسی حافظه( Step-Through)........................................................................................................ 39

    3-9- حیوانها....................................................................................................................................................................... 40

    3-10- مراحل جراحی...................................................................................................................................................... 40

    3-11- تزریق درون مغزی دارو...................................................................................................................................... 45

    3-12- تستهای رفتاری................................................................................................................................................... 46

    3-12-1 مرحله آموزش................................................................................................................................................... 46

    3-12-2- مرحله آزمون یا بررسی حافظه.................................................................................................................... 47

    3-13- تیمار های دارویی و آزمایشهای انجام شده........................................................................................... 48

    3-13-1- آزمایش شماره 2: بررسی تاثیر تزریق پس از آموزش  AM630 بر روی حافظه ی اجتنابی مهاری (نمودار Dose response)............................................................................................................................................... 48

    3-13-2- آزمایش شماره 3: بررسی تاثیر تزریق پس از آموزش  GP1a  بر روی حافظه ی اجتنابی مهاری (نمودار Dose response)............................................................................................................................................... 49

    3-13-3- آزمایش شماره 1: بررسی تاثیر تزریق پس از آموزش  D-AP5  بر روی حافظه ی اجتنابی مهاری (نمودار Dose response)................................................................................................................................................ 49

    3-13-4- آزمایش شماره 4: بررسی تاثیر تزریق دوز غیر موثرAM630  بر حافظه موشهای تیمار شده با       D-AP5................................................................................................................................................................................. 50

    3-13-5- آزمایش شماره 5: بررسی تاثیر تزریق دوز غیر موثرGP1a بر حافظه موش های تیمار شده با     D-AP5............................................................................................................................................................................... 50

    فصل چهارم : نتایج  

    4-1- بررسی تاثیر تزریق پس از آموزشD-AP5 بر روی حافظه اجتنابی مهاری............................................ 54

    4-2- بررسی تاثیر تزریق پس از آموزشAM630 بر روی حافظه اجتنابی مهاری........................................... 56

    4-3- بررسی تاثیر تزریق پس از آموزشGP1a بر روی حافظه اجتنابی مهاری...................................................58

    4-4- بررسی تاثیر تزریق پس از آموزشAM630 برحافظه موش های تیمار شده با D-AP5...........................60

    4-5- بررسی تاثیر تزریق پس از آموزشGP1a  بر روی حافظه موشهای تیمار شده با D-AP5.....................61

    فصل پنجم  :  بحث  و نتیجه گیری  

    5-1- سیستم گلوتاماتارژیک در هیپوکامپ و اهمیت آن درتثیبت حافظه............................................................65

    5-2-سیستم کانابینوئیدی و اهمیت آن درتثبیت حافظه.......................................................................................... 67

    5-3-بررسی تداخل سیستم کانابینوئیدی و سیستم گلوتاماتی در تثبیت حافظه............................................... 68

    نتیجه گیری........................................................................................................................................................................ 70

    پیشنهادات................................................................................................................................................... 72

     

    خلاصه انگلیسی.........................................................................................................................................73

    منابع...................................................................................................................................................74

    منبع:

     

    1-         Robinson L ,[ et al]. Hippocampal endocannabinoids inhibit spatial learning and limit spatial memory in rats. Psychopharmacology (Berl), 2008; 198(4): 51-63.

    2-         Saffran J R, Loman M M, and Robertson R R. Infant long-term memory for music. Ann N Y Acad Sci, 2001; 930: 397-400.

    3-         Albright T D, [et al]. Neural science: a century of progress and the mysteries that remain. Neuron, 2000; 25 Suppl: 51-55.

    4-         Lamprecht  R, LeDoux J. Structural plasticity and memory. Nat Rev Neurosci, 2000;5(1): 45-54.

    5-         Crook T H, [et al]. Effects of N-PEP-12 on memory among older adults. Int Clin Psychopharmacol, 2005; 20(2): 97-100.

    6-         Bassil N , Grossberg G T. Novel regimens and delivery systems in the pharmacological treatment of Alzheimer's disease. CNS Drugs, 2009; 23(4): 293-307.

    7-         Meldrum B S, Nutr J.Glutamate as a neurotransmitter in the brain: review of physiology and pathology. 2000; 130(4S Suppl): 1007S-15S.

    8-         Paoletti P, Bellone C, Zhou Q. NMDA receptor subunit diversity: impact on receptor properties, synaptic plasticity and disease. Nat Rev Neurosci, 2013; 14(6):  383-400.

    9-         Ogden K K, [et al]. Potentiation of GluN2C/D NMDA receptor subtypes in the amygdala facilitates the retention of fear and extinction learning in mice. Neuropsychopharmacology, 2014; 39(3): 625-37.

    10-       Tsien J Z, Huerta P T ,Tonegawa S. The essential role of hippocampal CA1 NMDA receptor-dependent synaptic plasticity in spatial memory. Cell, 1996; 87(7): 1327-38.

    11-       Lisman J E, Fellous J M, Wang X J. A role for NMDA-receptor channels in working memory. Nat Neurosci, 1998; 1(4): 273-5.

    12-       Svizenska I, Dubovy P, and Sulcova A. Cannabinoid receptors 1 and 2 (CB1 and CB2), their distribution, ligands and functional involvement in nervous system structures--a short review. Pharmacol Biochem Behav, 2008; 90(4): 501-11.

    13-       Murataeva N, Mackie K, Straiker A. The CB2-preferring agonist JWH015 also potently and efficaciously activates CB1 in autaptic hippocampal neurons. Pharmacol Res, 2012; 66(5): 437-42.

    14-       Jamali-Raeufy, N, Nasehi M, and Zarrindast M R. Influence of N-methyl D-aspartate receptor mechanism on WIN55,212-2-induced amnesia in rat dorsal hippocampus. Behav Pharmacol, 2011; 22(7): 645-54

    15-       Takahashi K A, Castillo P E. The CB1 cannabinoid receptor mediates glutamatergic synaptic suppression in the hippocampus. Neuroscience, 2006; 139(3): 795-802.

    16-       Lynch M A. Long-term potentiation and memory. Physiol Rev, 2004; 84(1): 87-136.

    17-       Szapiro G, [et al]. Molecular mechanisms of memory retrieval. Neurochem Res, 2002; 27(11): 1491-8.

    18-       Leff S. Gaining a better understanding of peer group contributions to dating aggression--implications for prevention and intervention programming: comment on kinsfogel and grych (2004). J Fam Psychol, 2004; 18(3): 516-8.

    19-       Abel T, and Lattal K M., Molecular mechanisms of memory acquisition, consolidation and retrieval. Curr Opin Neurobiol, 2001; 11(2): 180-7.

    20-       Anderson  R W. Learning and evolution: a quantitative genetics approach. J Theor Biol, 1995; 175(1): 89-101.

    21-       Takeda A, [et al]. Positive modulation of long-term potentiation at hippocampal CA1 synapses by low micromolar concentrations of zinc. Neuroscience, 2009; 158(2): 585-91.

    22-       Winters B D, Saksida L M, Bussey T J. Object recognition memory: neurobiological mechanisms of encoding, consolidation and retrieval. Neurosci Biobehav Rev, 2008; 32(5): 1055-70.

    23-       Carew T J. Molecular enhancement of memory formation. Neuron, 1996; 16(1): 5-8.

    24-       Wang  H, Hu Y, Tsien J Z . Molecular and systems mechanisms of memory consolidation and storage. Prog Neurobiol, 2006; 79(3): 123-35.

    25-       Hernandez P J, and Abel T. The role of protein synthesis in memory consolidation: progress amid decades of debate. Neurobiol Learn Mem, 2008; 89(3): 293-311.

    26-       Izquierdo I, Medina J H. Memory formation: the sequence of biochemical events in the hippocampus and its connection to activity in other brain structures. Neurobiol Learn Mem, 1997; 68(3): 285-316.

    27-       Jones  E G, and Powell  T P. An anatomical study of converging sensory pathways within the cerebral cortex of the monkey. Brain, 1970; 93(4): 793-820.

    28-       Van Hoesen G W, Mesulam  M M, Haaxma R. Temporal cortical projections to the olfactory tubercle in the rhesus monkey. Brain Res, 1976; 109(2): 375-81.

    29-       Roozendaal  B, [et al]. Involvement of stress-released corticotropin-releasing hormone in the basolateral amygdala in regulating memory consolidation. Proc Natl Acad Sci U S A, 2002; 99(21): 13908-13.

    30-       Ram  R, Block B. Development of a portable information system: connecting palmtop computers with medical records systems and clinical reference resources. Proc Annu Symp Comput Appl Med Care, 1993; 22(3): 125-8.

    31-       Amaral D G, Insausti R, Cowan W M. The commissural connections of the monkey hippocampal formation. J Comp Neurol, 1984; 224(3): 307-36.

    32-       Engesser-Cesar C, Anderson A J, and Cotman C W. Wheel running and fluoxetine antidepressant treatment have differential effects in the hippocampus and the spinal cord. Neuroscience, 2007; 144(3): 1033-44.

    33-       Hyden  H, Lange P W. S100 brain protein: correlation with behavior. Proc Natl Acad Sci U S A, 1970; 67(4): 1959-66.

    34-       Riedel  G, Micheau J. Function of the hippocampus in memory formation: desperately seeking resolution. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 2001; 25(4): 835-53.

    35-       Anand  K S, Dhikav V. Hippocampus in health and disease: An overview. Ann Indian Acad Neurol, 2012; 15(4): 239-46.

    36-       Myhrer  T. Neurotransmitter systems involved in learning and memory in the rat: a meta-analysis based on studies of four behavioral tasks. Brain Res Brain Res Rev, 2003; 41(2-3): 268-87.

    37-       Dudai Y. Molecular bases of long-term memories: a question of persistence. Curr Opin Neurobiol, 2002; 12(2): 211-6.

    38-       Rebaudo  R, [et al]. Antiserum against S-100 protein prevents long term potentiation through a cAMP-related mechanism. Neurochem Res, 2000; 25(4): 541-5.

    39-       Siegel  J J, Nitz D, and Bingman V P. Lateralized functional components of spatial cognition in the avian hippocampal formation: evidence from single-unit recordings in freely moving homing pigeons. Hippocampus, 2006; 16(2): 125-40.

    40-       Benarroch E E, [et al]. Differential involvement of hypothalamic vasopressin neurons in multiple system atrophy. Brain, 2006; 129(Pt 10): 2688-96.

    41-       Zarrindast, M R, Rezayof A. Morphine state-dependent learning: sensitization and interactions with dopamine receptors. Eur J Pharmacol, 2004; 497(2): 197-204.

    42-       Zarrindast  M R, [et al]. Effect of GABA receptor agonists or antagonists on morphine-induced Straub tail in mice. Int J Neurosci, 2006; 116(8): 963-73.

    43-       Vianna, M R, [et al]. Short- and long-term memory: differential involvement of neurotransmitter systems and signal transduction cascades. An Acad Bras Cienc, 2000; 72(3): 353-64.

    44-       Mello e Souza  T, [et al]. S100B infusion into the rat hippocampus facilitates memory for the inhibitory avoidance task but not for the open-field habituation. Physiol Behav, 2000; 71(1-2): 29-33.

    45-       Epstein O I, Pavlov I F,  Shtark M B. Improvement of Memory by Means of Ultra-Low Doses of Antibodies to S-100B Antigen. Evid Based Complement Alternat Med, 2006; 3(4): 541-5 .

    46-       Igaz L M, [et al]. Gene expression during memory formation. Neurotox Res, 2004; 6(3): 189-204.

    47-       Ohno-Shosaku  T, [et al]. Endocannabinoid signalling triggered by NMDA receptor-mediated calcium entry into rat hippocampal neurons. J Physiol, 2007; 584(Pt 2): 407-18.

    48-       Gaoni  Y, and Mechoulam R. The isolation and structure of delta-1-tetrahydrocannabinol and other neutral cannabinoids from hashish. J Am Chem Soc, 1971; 93(1): 217-24.

    49-       Pertwee  R G, and Ross R A. Cannabinoid receptors and their ligands. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids, 2002; 66(2-3):  101-21.

    50-       Aguado  T, [et al]. The endocannabinoid system drives neural progenitor proliferation. FASEB J, 2005; 19(12): 1704-6.

    51-       Davies S N, Pertwee R G,  Riedel G. Functions of cannabinoid receptors in the hippocampus. Neuropharmacology, 2002; 42(8): 993-1007.

    52-       Jin  K, [et al]. Defective adult neurogenesis in CB1 cannabinoid receptor knockout mice. Mol Pharmacol, 2004; 66(2): 204-8.

    53-       Parolaro  D, Rubino T. The role of the endogenous cannabinoid system in drug addiction. Drug News Perspect, 2008; 21(3): 149-57.

    54-       Ameri  A, Wilhelm A, Simmet T. Effects of the endogeneous cannabinoid, anandamide, on neuronal activity in rat hippocampal slices. Br J Pharmacol, 1999; 126(8): 1831-9.

    55-       Pertwee  R G. Cannabinoid receptors and pain. Prog Neurobiol, 2001; 63(5):  569-611.

    56-       Storr  M A, [et al]. Targeting endocannabinoid degradation protects against experimental colitis in mice: involvement of CB1 and CB2 receptors. J Mol Med (Berl), 2008; 86(8):  925-36.

    57-       Breivogel  C S, [et al]. Evidence for a new G protein-coupled cannabinoid receptor in mouse brain. Mol Pharmacol, 2001; 60(1): 155-63.

    58-       Nunez  E, [et al]. Cannabinoid CB2 receptors are expressed by perivascular microglial cells in the human brain: an immunohistochemical study. Synapse, 2004; 53(4): 208-13.

    59-       Onaivi  E.S., [et al]. CNS effects of CB2 cannabinoid receptors: beyond neuro-immuno-cannabinoid activity. J Psychopharmacol, 2012; 26(1): 92-103.

    60-       Bonnin  A, [et al]. The prenatal exposure to delta 9-tetrahydrocannabinol affects the gene expression and the activity of tyrosine hydroxylase during early brain development. Life Sci, 1995; 56(23-24): 2177-84.

    61-       Di  M, Bisogno T, De Petrocellis L. Endocannabinoids: new targets for drug development. Curr Pharm Des, 2000. 6(13): p. 1361-80.

    62-       Schlicke  E, Kathmann M. Modulation of transmitter release via presynaptic cannabinoid receptors. Trends Pharmacol Sci, 2001; 22(11): 565-72.

    63-       Shoemaker  J L, [et al]. Agonist-directed trafficking of response by endocannabinoids acting at CB2 receptors. J Pharmacol Exp Ther, 2005; 315(2):  828-38.

    64-       Demuth  D G, Molleman A. Cannabinoid signalling. Life Sci, 2006; 78(6): 549-63.

    65-       Bouaboula M,[ et al]. Signaling pathway associated with stimulation of CB2 peripheral cannabinoid receptor. Involvement of both mitogen-activated protein kinase and induction of Krox-24 expression. Eur J Biochem, 1996; 237(3): 704-11.

    66-       Shvartsman S Y, Coppey M,  Berezhkovskii A M. MAPK signaling in equations and embryos. Fly (Austin), 2009; 3(1): 7-62

    67-       Alberini  C M. Transcription factors in long-term memory and synaptic plasticity. Physiol Rev, 2009; 89(1): 121-45.

    68-       Pacher  P, Batkai S, Kunos G. The endocannabinoid system as an emerging target of pharmacotherapy. Pharmacol Rev,2006; 58(3): 389-462.

    69-       Pertwee  R G. Pharmacological actions of cannabinoids. Handb Exp Pharmacol, 2005; 168(2): 1-51.

    70-       Kathmann M, [et al]. Enhanced acetylcholine release in the hippocampus of cannabinoid CB(1) receptor-deficient mice. Br J Pharmacol, 2001; 132(6): p. 1169-73.

    71-       Clarke J.R., [et al]. Posttraining activation of CB1 cannabinoid receptors in the CA1 region of the dorsal hippocampus impairs object recognition long-term memory. Neurobiol Learn Mem, 2008.;90(2): p. 374-81.

    72-       Irving, A.J., [et al]. Functional expression of cell surface cannabinoid CB(1) receptors on presynaptic inhibitory terminals in cultured rat hippocampal neurons. Neuroscience, 2000; 98(2): p. 253-62.

    73-       Hajos, N., [et al]. Cannabinoids inhibit hippocampal GABAergic transmission and network oscillations. Eur J Neurosci, 2000; 12(9): p. 3239-49.

    74-       Hoffman, A.F., Lupica C R. Mechanisms of cannabinoid inhibition of GABA(A) synaptic transmission in the hippocampus. J Neurosci, 2000; 20(7): p. 2470-9.

    75-       Katona I ,[ et al]. Distribution of CB1 cannabinoid receptors in the amygdala and their role in the control of GABAergic transmission. J Neurosci, 2001; 21(23): p. 9506-18.

    76-       Bohme G A, [et al]. Enhanced long-term potentiation in mice lacking cannabinoid CB1 receptors. Neuroscience, 2000; 95(1): p. 5-7.

    77-       Pamplona F A, Takahashi  R N. WIN 55212-2 impairs contextual fear conditioning through the activation of CB1 cannabinoid receptors. Neurosci Lett, 2006; 397(1-2): p. 88-92.

    78-       Lutz  B. The endocannabinoid system and extinction learning. Mol Neurobiol, 2007; 36(1): p. 92-101.

    70-       Hohmann  A G,[ et al]. An endocannabinoid mechanism for stress-induced analgesia. Nature, 2005; 435(7045): p. 1108-12.

    80-       Wilson  R I, Kunos G, Nicoll R A. Presynaptic specificity of endocannabinoid signaling in the hippocampus. Neuron, 2001; 31(3): p. 453-62.

    81-       Nakanishi  S. Molecular diversity of glutamate receptors and implications for brain function. Science, 1992; 258(5082): p. 597-603.

    82-       Collingridge G L, Singer W. Excitatory amino acid receptors and synaptic plasticity. Trends Pharmacol Sci, 1990; 11(7): p. 290-6.

    83-       Shin  S S,[ et al]. AKT2 is a downstream target of metabotropic glutamate receptor 1 (Grm1). Pigment Cell Melanoma Res, 2010; 23(1)): p. 103-11.

    84-       Chan G C, [et al]. Hippocampal neurotoxicity of Delta9-tetrahydrocannabinol. J Neurosci, 1998; 18(14): p. 5322-32.

    85-       Bliss  T V, Collingridge G L., A synaptic model of memory: long-term potentiation in the hippocampus. Nature,1993;36(7):p. 31-9.

    86-       Murray  C W, Cowan A, Larson A A. Neurokinin and NMDA antagonists (but not a kainic acid antagonist) are antinociceptive in the mouse formalin model. Pain, 1991; 44(2): p. 179-85.

    87-       Hallberg  O E,[ et al]. Differential development of vesicular glutamate transporters in brain: an in vitro study of cerebellar granule cells. Neurochem Int, 2006; 48(6-7): p. 579-85.

    88-       Rosenberg   P A, Amin  S, Leitner M. Glutamate uptake disguises neurotoxic potency of glutamate agonists in cerebral cortex in dissociated cell culture. J Neurosci, 1992; 12(1): p. 56-61.

    89-       Hunskaar  S, Fasmer  O B, Hole K. Formalin test in mice, a useful technique for evaluating mild analgesics. J Neurosci Methods, 1985; 14(1): p. 69-76.

    90-       Conn  P J,  Pin J P. Pharmacology and functions of metabotropic glutamate receptors. Annu Rev Pharmacol Toxicol, 1997; 37: p. 205-37.

    91-       Kunishima  N, [et al]. Structural basis of glutamate recognition by a dimeric metabotropic glutamate receptor. Nature, 2000; 407(6807): p. 971-7.

    92-       Kniazeff  J, [et al]. Closed state of both binding domains of homodimeric mGlu receptors is required for full activity. Nat Struct Mol Biol, 2004; 11(8): p. 706-13.

    93-       Varty G B , [et al]. The antinociceptive and anxiolytic-like effects of the metabotropic glutamate receptor 5 (mGluR5) antagonists, MPEP and MTEP, and the mGluR1 antagonist, LY456236, in rodents: a comparison of efficacy and side-effect profiles. Psychopharmacology (Berl), 2005; 179(1): p. 207-17.

    94-       Palucha  A, Pilc A. Metabotropic glutamate receptor ligands as possible anxiolytic and antidepressant drugs. Pharmacol Ther, 2007; 115(1): p. 116-47.

    95-       Shigemoto R , [et al]. Immunohistochemical localization of a metabotropic glutamate receptor, mGluR5, in the rat brain. Neurosci Lett, 1993; 163(1): p. 53-7.

    96-       Moriyoshi K , [et al].  Molecular cloning and characterization of the rat NMDA receptor. Nature, 1991; 354(6348): p. 31-7.

    97-       Ohishi  H,[ et al]. Distribution of the messenger RNA for a metabotropic glutamate receptor, mGluR2, in the central nervous system of the rat. Neuroscience, 1993; 53(4): p. 1009-18.

    68-       Tamaru  Y, [et al]. Distribution of metabotropic glutamate receptor mGluR3 in the mouse CNS: differential location relative to pre- and postsynaptic sites. Neuroscience, 2001; 106(3): p. 481-503.

    99-       Wright  R A, [et al]. [3H]LY341495 binding to group II metabotropic glutamate receptors in rat brain. J Pharmacol Exp Ther, 2001; 298(2): p. 453-60.

    100-     Monaghan  D T, [et al]. Two classes of N-methyl-D-aspartate recognition sites: differential distribution and differential regulation by glycine. Proc Natl Acad Sci U S A, 1988; 85(24): p. 9836-40.

    101-     Kemp J A, Leeson P D. The glycine site of the NMDA receptor--five years on. Trends Pharmacol Sci, 1993; 14(1): p. 20-5.

    102-     Mansbach  R S. Effects of NMDA receptor ligands on sensorimotor gating in the rat. Eur J Pharmacol, 1991; 202(1): p. 61-6.

    103-     Stone T W,  Burton N R. NMDA receptors and ligands in the vertebrate CNS. Prog Neurobiol, 1988; 30(4): p. 333-68.

    104-     Lisman  J, Yasuda R,  Raghavachari S. Mechanisms of CaMKII action in long-term potentiation. Nat Rev Neurosci, 2012; 13(3): p. 169-82.

    105-     Martin S J,  Morris R G.  New life in an old idea: the synaptic plasticity and memory hypothesis revisited. Hippocampus, 2002; 12(5): p. 609-36.

    106-     Luscher  C,  Malenka  R C. NMDA receptor-dependent long-term potentiation and long-term depression (LTP/LTD). Cold Spring Harb Perspect Biol, 2012; 46(3):367-81

    107-     Wile J L , Cristello A F , Balster  R  L. Effects of site-selective NMDA receptor antagonists in an elevated plus-maze model of anxiety in mice. Eur J Pharmacol, 1995; 294(1): p. 101-7.

    108-     Zhao  M G , [et al]. Roles of NMDA NR2B subtype receptor in prefrontal long-term potentiation and contextual fear memory. Neuron, 2005; 47(6): p. 859-72.

    109-     Flint  R W , Jr., Noble L J , Ulmen A R. NMDA receptor antagonism with MK-801 impairs consolidation and reconsolidation of passive avoidance conditioning in adolescent rats: evidence for a state dependent reconsolidation effect. Neurobiol Learn Mem, 2013; 101: p. 114-9.

    110-     Nasehi  M, [et al]. The dual effect of CA1 NMDA receptor modulation on ACPA-induced amnesia in step-down passive avoidance learning task. Eur Neuropsychopharmacol, 2015; 25(4): p. 557-65.

    110-      Mechoulam  R, [et al]. Carbachol, an acetylcholine receptor agonist, enhances production in rat aorta of 2-arachidonoyl glycerol, a hypotensive endocannabinoid. Eur J Pharmacol, 1998; 362(1): p. R1-3.

    112-     Breivogel  C S,  Childers  S R. The functional neuroanatomy of brain cannabinoid receptors. Neurobiol Dis, 1998; 5(6 Pt B): p. 417-31.

    113-     Beltramo  M,  Piomelli D. Carrier-mediated transport and enzymatic hydrolysis of the endogenous cannabinoid 2-arachidonylglycerol. Neuroreport, 2000; 11(6): p. 1231-5.

    114-     Hoffman  A F,[ et al]. Species and strain differences in the expression of a novel glutamate-modulating cannabinoid receptor in the rodent hippocampus. Eur J Neurosci, 2005; 22(9): p.2387-91

    115-     Al-Hayani  A , [et al]. The endogenous cannabinoid anandamide activates vanilloid receptors in the rat hippocampal slice. Neuropharmacology, 2001; 41(8): p. 1000-5.

    116-     Kim  J,  Li  Y. Chronic activation of CB2 cannabinoid receptors in the hippocampus increases excitatory synaptic transmission. J Physiol, 2015; 593(4): p. 871-86.

    117-     Garcia-Gutierrez  M S, [et al]. Synaptic plasticity alterations associated with memory impairment induced by deletion of CB2 cannabinoid receptors. Neuropharmacology, 2013; 73: p. 388-96.

    118-     Gobbi  G, [et al]. Antidepressant-like activity and modulation of brain monoaminergic transmission by blockade of anandamide hydrolysis. Proc Natl Acad Sci U S A, 2005; 102(51): p. 18620-5.

    119-     Rasekhi  K , [et al]. Involvement of the nucleus accumbens shell glutamatergic system in ACPA-induced impairment of inhibitory avoidance memory consolidation. Behav Brain Res, 2014; 269: p. 28-36.

    120-     Goonawardena  A V ,[ et al]. Cannabinoid and cholinergic systems interact during performance of a short-term memory task in the rat. Learn Mem, 2010; 17(10): p. 502-11.

    121-     Sullivan  J M. Cellular and molecular mechanisms underlying learning and memory impairments produced by cannabinoids. Learn Mem, 2000; 7(3): p. 132-9.

    123-     Ghiasvand  M, [et al]. Activation of cannabinoid CB1 receptors in the central amygdala impairs inhibitory avoidance memory consolidation via NMDA receptors. Neurobiol Learn Mem, 2011; 96(2): p. 333-8.

    123-     Azad  S C, [et al]. Activation of the cannabinoid receptor type 1 decreases glutamatergic and GABAergic synaptic transmission in the lateral amygdala of the mouse. Learn Mem, 2003; 10(2): p. 116-28.

    124-     Oz  M. Receptor-independent actions of cannabinoids on cell membranes: focus on endocannabinoids. Pharmacol Ther, 2006; 111(1): p. 114-44.

    125-     Netzeband  J G, [et al]. Cannabinoids enhance NMDA-elicited Ca2+ signals in cerebellar granule neurons in culture. J Neurosci, 1999; 19(20): p. 8765-77.          



تحقیق در مورد پایان نامه بررسی اثر گیرنده CB2 سیستم کانابینوئیدی در ناحیهCA1 هیپوکامپ بر فراموشی ناشی از D-AP5 در موش صحرایی نر نژاد ویستار, مقاله در مورد پایان نامه بررسی اثر گیرنده CB2 سیستم کانابینوئیدی در ناحیهCA1 هیپوکامپ بر فراموشی ناشی از D-AP5 در موش صحرایی نر نژاد ویستار, پروژه دانشجویی در مورد پایان نامه بررسی اثر گیرنده CB2 سیستم کانابینوئیدی در ناحیهCA1 هیپوکامپ بر فراموشی ناشی از D-AP5 در موش صحرایی نر نژاد ویستار, پروپوزال در مورد پایان نامه بررسی اثر گیرنده CB2 سیستم کانابینوئیدی در ناحیهCA1 هیپوکامپ بر فراموشی ناشی از D-AP5 در موش صحرایی نر نژاد ویستار, تز دکترا در مورد پایان نامه بررسی اثر گیرنده CB2 سیستم کانابینوئیدی در ناحیهCA1 هیپوکامپ بر فراموشی ناشی از D-AP5 در موش صحرایی نر نژاد ویستار, تحقیقات دانشجویی درباره پایان نامه بررسی اثر گیرنده CB2 سیستم کانابینوئیدی در ناحیهCA1 هیپوکامپ بر فراموشی ناشی از D-AP5 در موش صحرایی نر نژاد ویستار, مقالات دانشجویی درباره پایان نامه بررسی اثر گیرنده CB2 سیستم کانابینوئیدی در ناحیهCA1 هیپوکامپ بر فراموشی ناشی از D-AP5 در موش صحرایی نر نژاد ویستار, پروژه درباره پایان نامه بررسی اثر گیرنده CB2 سیستم کانابینوئیدی در ناحیهCA1 هیپوکامپ بر فراموشی ناشی از D-AP5 در موش صحرایی نر نژاد ویستار, گزارش سمینار در مورد پایان نامه بررسی اثر گیرنده CB2 سیستم کانابینوئیدی در ناحیهCA1 هیپوکامپ بر فراموشی ناشی از D-AP5 در موش صحرایی نر نژاد ویستار, پروژه دانشجویی در مورد پایان نامه بررسی اثر گیرنده CB2 سیستم کانابینوئیدی در ناحیهCA1 هیپوکامپ بر فراموشی ناشی از D-AP5 در موش صحرایی نر نژاد ویستار, تحقیق دانش آموزی در مورد پایان نامه بررسی اثر گیرنده CB2 سیستم کانابینوئیدی در ناحیهCA1 هیپوکامپ بر فراموشی ناشی از D-AP5 در موش صحرایی نر نژاد ویستار, مقاله دانش آموزی در مورد پایان نامه بررسی اثر گیرنده CB2 سیستم کانابینوئیدی در ناحیهCA1 هیپوکامپ بر فراموشی ناشی از D-AP5 در موش صحرایی نر نژاد ویستار, رساله دکترا در مورد پایان نامه بررسی اثر گیرنده CB2 سیستم کانابینوئیدی در ناحیهCA1 هیپوکامپ بر فراموشی ناشی از D-AP5 در موش صحرایی نر نژاد ویستار

ثبت سفارش
تعداد
عنوان محصول
بانک دانلود پایان نامه رسا تسیس